La senescenza cellulare è un meccanismo di risposta allo stress che si attiva in seguito a diversi stimoli, sia esterni che interni alla cellula. In condizioni transitorie, la senescenza contribuisce all’omeostasi facilitando la rimozione delle cellule danneggiate e/o disfunzionali da parte del sistema immunitario. Tuttavia, se le cellule senescenti non vengono prontamente eliminate, con il tempo possono accumularsi nei tessuti e negli organi, favorendo l’invecchiamento e lo sviluppo di diversi disturbi legati all’età, incluso il cancro. Negli ultimi vent’anni, il settore dei senolitici, che si occupa dello sviluppo di farmaci in grado di eliminare queste cellule per attenuarne gli effetti nocivi (senolisi), ha registrato una crescita significativa. Va però considerato che i senolitici attualmente disponibili sono farmaci riposizionati che presentano effetti collaterali rilevanti. Basandoci su una caratteristica distintiva delle cellule senescenti da noi identificata, ovvero l’accumulo di lipofuscina (dark matter), abbiamo sviluppato una piattaforma senolitica innovativa per una senolisi mirata con una tossicità sistemica minima.

Vassilis G. Gorgoulis è Professore e Direttore presso il Dipartimento di Istologia ed Embriologia della Facoltà di Medicina dell'Università Nazionale Capodistriana di Atene, Grecia. Ricopre il ruolo di Chair e Professore di Patologia Molecolare Clinica presso il Ninewells Hospital and Medical School della University of Dundee, Regno Unito; Professore Aggiunto presso la Biomedical Research Foundation dell'Accademia di Atene; Professore Onorario presso l'Institute of Cancer Sciences della University of Manchester, Regno Unito; ed è inoltre membro dell'European Molecular Biology Organization (EMBO). 

L’accorciamento dei telomeri è stata la prima causa dimostrata dell’invecchiamento cellulare, noto anche come senescenza cellulare. Il ruolo causale dei telomeri è stato poi esteso anche ai telomeri lunghi ma danneggiati. È ormai consolidato che i telomeri corti e/o danneggiati siano associati, spesso in modo causale, a numerose malattie legate all’età e all’invecchiamento stesso.
Abbiamo recentemente sviluppato nuovi strumenti terapeutici innovativi basati su RNA, in grado di ridurre le conseguenze della disfunzione telomerica, in particolare l’attivazione della risposta al danno al DNA (DDR, dall'inglese DNA Damage Response) sui telomeri. Questo ci ha permesso di determinare il contributo della disfunzione telomerica in diversi modelli animali di malattie umane. Dimostreremo come l’inibizione selettiva della DDR a livello dei telomeri rappresenti una strategia terapeutica efficace nei modelli animali di malattie legate alla biologia dei telomeri, inclusa l'evidenza di un prolungamento della durata della vita anche in animali wild type.
Infine, discuteremo se e come gli orologi telomerici interagiscono con altri metodi di misurazione dell’invecchiamento, in particolare quelli basati sulle modificazioni della metilazione del DNA.

1. https://www.nature.com/articles/s41556-022-00842

2. https://www.nature.com/articles/ncb2466

3. https://www.nature.com/articles/nature02118

Fabrizio d’Adda di Fagagna è un biologo cellulare e molecolare che ha dedicato la sua carriera allo studio dei meccanismi biologici critici alla base dell’invecchiamento e del cancro. 
È stato insignito per due volte dell’ERC Advanced Grant dello European Research Council (ERC) ed è membro della European Molecular Biology Organization (EMBO).
Il suo gruppo di ricerca ha sviluppato un inibitore dell’invecchiamento cellulare basato su terapie a RNA, validandolo in diversi modelli in vivo di malattie umane.

La senescenza cellulare è indotta da fattori dannosi come stress replicativo, danno al DNA, radiazioni, chemioterapia, patogeni (ad esempio HPV e HIV) oppure oncogeni, e può colpire quasi tutti i tipi cellulari, comprese le cellule tumorali. Questo processo comporta l'arresto proliferativo, il rilascio del fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP, dall'inglese Senescence-Associated Secretory Phenotype), la propagazione della senescenza e la resistenza alla morte cellulare. Le cellule senescenti (CS) vengono normalmente eliminate dal sistema immunitario innato e adattativo. La prevenzione della senescenza può favorire lo sviluppo del cancro, ma le CS persistenti che eludono la clearance immunitaria, comprese quelle indotte dalla terapia del cancro (TIS, dall'inglese therapy-induced senescent), possono subire eventi mutazionali, sfuggire alla senescenza e acquisire resistenza alla terapia. Inoltre, le CS nei tumori possono produrre fattori di crescita, contribuire alla fibrosi, compromettere la microcircolazione e alterare la risposta immunitaria, favorendo la progressione e la recidiva del cancro. I senolitici sono in grado di eliminare selettivamente le TIS con un SASP pro-apoptotico, ma non tutte le TIS rispondono a questi farmaci. Una nuova classe di farmaci, i senosensibilizzatori, consente ai senolitici di eliminare anche le TIS prive di un SASP pro-apoptotico, aprendo nuove prospettive per migliorare l’efficacia delle terapie oncologiche.

1. Tchkonia, T., Kritchevsky, S., Kuchel, G.A., Kirkland, J.L. NIA Translational geroscience network: An infrastructure to facilitate geroscience-guided clinical trials. J Am Geriatr Soc. 2024 May;72(5):1605-1607. doi: 10.1111/jgs.18901. Epub 2024 Apr 22. PMCID: PMC11090706. PMID: 38650350.
2. Wyld, L., Bellantuono, I., Tchkonia, T., Morgan J., Turner, O., Foss, F., George, J., Danson, S., Kirkland, J.L. Senescence and cancer: A review of clinical implications of senescence and senotherapies. Cancers (Basel). 2020 Jul 31;12(8):E2134. doi: 10.3390/cancers12082134. PMID: 32752135.
3. Zhu, Y., Tchkonia, T., Pirtskhalava, T., Gower, A., Ding, H., Giorgadze, N., Palmer, A.K., Ikeno, Y., Borden, G., Lenburg, M., O'Hara, S.P., LaRusso, N.F., Miller, J.D., Roos, C.M., Verzosa, G.C., LeBrasseur, N.K., Wren, J.D., Farr, J.N., Khosla, S., Stout, M.B., McGowan, S.J., Fuhrmann-Stroissnigg, H., Gurkar, A.U., Zhao, J., Colangelo, D., Dorronsoro, A., Ling, Y.Y., Barghouthy, A.S., Navarro, D.C., Sano, T., Robbins, P.D., Niedernhofer, L.J., Kirkland, J.L. The Achilles' heel of senescent cells: From transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell 14:644-658, 2015. PMID: 25754370.

James L. Kirkland, M.D., Ph.D., F.R.C.P.(C), specialista in medicina interna, geriatria ed endocrinologia, è Direttore del Center for Advanced Gerotherapeutics presso il Cedars-Sinai di Los Angeles, Professore Emerito di Medicina presso la Mayo Clinic e Principal Investigator del Translational Geroscience Network (NIH).

Kirkland studia il ruolo dei processi di invecchiamento, in particolare della senescenza cellulare, nei disturbi legati all'età e lo sviluppo di strategie geroterapiche volte a contrastare i meccanismi dell'invecchiamento per ritardare, prevenire, alleviare o trattare le condizioni che rappresentano le principali cause di disabilità, mortalità e spesa sanitaria. Ha inoltre scoperto i senolitici e ha pubblicato il primo biomarcatore composito del carico di cellule senescenti nell'uomo, oltre a condurre le prime sperimentazioni cliniche sui farmaci senolitici.

Una caratteristica comune degli organismi invecchiati è l’accumulo di cellule senescenti, ovvero cellule che hanno perso in modo irreversibile la capacità di replicarsi. Le cellule senescenti sviluppano il fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP, dall'inglese Senescence-Associated Secretory Phenotype), che include numerosi fattori di rimodellamento tissutale e pro-infiammatori. Le cellule senescenti sono presenti in modo intermittente anche durante l’embriogenesi e negli organismi giovani, dove favoriscono la riparazione dei tessuti e il recupero da lesioni acute. D'altra parte, diversi studi, incluso il nostro, hanno dimostrato che le cellule senescenti tendono ad accumularsi nei tessuti invecchiati, persistendo nel tempo. In particolare, queste cellule senescenti persistenti possono promuovere uno stato di infiammazione cronica di basso grado, mentre la loro eliminazione genetica o farmacologica si è dimostrata sufficiente a ritardare l’insorgenza di numerose malattie e a migliorare la durata della salute. In questa presentazione discuterò i meccanismi attraverso cui cellule senescenti possano sia contribuire alla riparazione e al rimodellamento dei tessuti, sia accelerare l’invecchiamento e la disfunzione, evidenziando il potenziale della loro modulazione per migliorare la salute.

1. Nehme J, Mesilmany L, Varela-Eirin M, Brandenburg S, Altulea A, Lin Y, Gaya da Costa M, Seelen M, Hillebrands JL, van Goor H, Saab R, Akl H, Prevarskaya N, Farfariello V, Demaria M. Converting cell death into senescence by PARP 1 inhibition improves the recovery from acute oxidative injury. 2024. Nature Aging. 4:771-782
2. Kohli J, Fitsiou E, Ge C, Wang B, Brandenburg SM, Diercks GFH, Faller WJ, Demaria M. Targeting anti-apoptotic pathways eliminates senescent melanocytes and leads to nevi regression. 2022. Nature Communications. 13: 7923
3. Vliet T, Wang B, Varela-Eirin M, Borghesan M, Brandenburg S, Evangelou K, Franzin R, Seelen M, Gorgoulis V, Demaria M. Physiological hypoxia restrains the Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP) via AMPK-mediated mTOR suppression. 2021. Molecular Cell. 81:2041-2052

Marco Demaria è Professore di Invecchiamento Cellulare presso la Facoltà di Medicina della University of Groningen (RUG) e Group leader del laboratorio Cellular Senescence and Age-related Pathologies presso lo European Research Institute for the Biology of Ageing (ERIBA, Groningen, Paesi Bassi). Ha conseguito un PhD in Medicina Molecolare all’Università di Torino e ha svolto il post-dottorato nel laboratorio della prof.ssa Judith Campisi al Buck Institute for Research on Aging, in California (USA). La sua ricerca si concentra sulla comprensione del ruolo della senescenza cellulare in diversi contesti fisiologici e patologici, con l’obiettivo di sviluppare strategie per favorire la longevità in salute. Il suo laboratorio integra ricerca di base, traslazionale e clinica ed è sostenuto da enti di finanziamento interni ed esterni. Dal 2023, è Direttore del programma Mechanisms of Health, Ageing and Disease (MoHAD) presso lo University Medical Center Groningen. È inoltre Presidente dell’International Cell Senescence Association e caporedattore della rivista Aging-US.

Le cellule senescenti e il loro robusto secretoma influenzano le alterazioni strutturali e funzionali di diversi tessuti con l’avanzare dell’età, tra cui il muscolo scheletrico. Per questo motivo, vi è un crescente interesse nella ricerca di strategie volte all’eliminazione delle cellule senescenti (senolitici) o alla modulazione della loro attività (senomorfici). Questo intervento fornirà una panoramica delle evidenze che collegano la senescenza cellulare alla perdita muscolare nel contesto dell’invecchiamento e del cancro e illustrerà i risultati di studi preclinici su nuovi composti senolitici e senomorfici. Infine, verrà mostrato come i fattori chiave per un invecchiamento sano, come l’esercizio fisico e la dieta, influenzino i biomarcatori della senescenza cellulare nell’uomo. 

1. Senotherapeutic drug treatment ameliorates chemotherapy-induced cachexia.
   Englund DA, Jolliffe AM, Hanson GJ, Aversa Z, Zhang X, Jiang X, White TA, Zhang L, Monroe DG, Robbins PD, Niedernhofer LJ, Kamenecka TM, Khosla S, LeBrasseur NK.JCI Insight. 2024 Jan 23;9(2):e169512. doi: 10.1172/jci.insight.169512.PMID: 38051584 Free PMC article.
   
   
2. Biomarkers of Cellular Senescence Predict the Onset of Mobility Disability and Are Reduced by Physical Activity in Older Adults.
   Fielding RA, Atkinson EJ, Aversa Z, White TA, Heeren AA, Mielke MM, Cummings SR, Pahor M, Leeuwenburgh C, LeBrasseur NK.J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2024 Mar 1;79(3):glad257. doi: 10.1093/gerona/glad257.PMID: 37948612 Free PMC article. Clinical Trial.
   
   
3. Characterization of cellular senescence in aging skeletal muscle.
   Zhang X, Habiballa L, Aversa Z, Ng YE, Sakamoto AE, Englund DA, Pearsall VM, White TA, Robinson MM, Rivas DA, Dasari S, Hruby AJ, Lagnado AB, Jachim SK, Granic A, Sayer AA, Jurk D, Lanza IR, Khosla S, Fielding RA, Nair KS, Schafer MJ, Passos JF, LeBrasseur NK.Nat Aging. 2022 Jul;2(7):601-615. doi: 10.1038/s43587-022-00250-8. Epub 2022 Jul 15.PMID: 36147777 Free PMC article.

Nathan LeBrasseur, PT, PhD, è titolare della cattedra Noaber Foundation per la Ricerca sull’Invecchiamento e ricopre incarichi presso il Dipartimento di Medicina Fisica e Riabilitazione e il Dipartimento di Fisiologia e Ingegneria Biomedica della Mayo Clinic. È Direttore del Robert and Arlene Kogod Center on Aging e Co-Direttore del Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research presso la Mayo Clinic. Ha recentemente presieduto la Cellular Mechanisms in Aging and Development Study Section del National Institutes of Health (NIH). Il suo gruppo di ricerca conduce studi traslazionali “dal laboratorio al letto del paziente” per sviluppare strategie volte a migliorare la funzione fisica, il metabolismo e la resilienza per contrastare gli effetti dell’invecchiamento e delle malattie. Recentemente, i suoi studi si sono concentrati sulla senescenza cellulare, considerata un meccanismo chiave dell’invecchiamento, e sugli interventi per contrastare questo processo e prolungare la durata della salute. Nathan LeBrasseur ha ricevuto il Glenn Award for Research in Biological Mechanisms of Aging, il Nathan W. Shock Award Lecture dal National Institute on Aging e il Vincent Cristofalo Rising Star Award in Aging Research dall’American Federation for Aging Research. È stato nominato membro della Gerontological Society of America.